Aмeрикaнскиe и испaнскиe учeныe oбнaружили, чтo врeмeннoe «включeниe»
фaктoрoв, прeoбрaзующиx зрeлыe клeтки в ствoлoвыe, спoсoбнo чaстичнo oбрaтить
признaки стaрeния и прoдлить жизнь у мышeй с мoдeлью прeждeврeмeннoгo старения
(прогерии) и пожилых обычных животных. Результаты работы опубликованы
в журнале Cell.
Ряд предыдущих работ привели
к фундаментальному открытию, что индукция совместной экспрессии четырех тесно
связанных с основными этапами жизненного цикла клетки факторов транскрипции: Oct4,
Sox2, Klf4 и c-Myc (OSKM, или факторы Яманаки),
переводит зрелые соматические клетки в плюрипотентные стволовые путем
эпигенетической регуляции клеточных процессов. Эти клетки, названные
индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками (iPSC), подобно эмбриональным могут
дифференцироваться практически в любые клетки организма. За их получение
Синъя Яманака в 2012 году удостоился Нобелевской премии.
Однако попытки запустить тот же механизм в живых организмах,
а не клеточных культурах, могут привести к печальным последствиям: во-первых, перевод
большого числа зрелых функциональных клеток в плюрипотентные неминуемо приведет
к отказу органов, а во-вторых, бурная пролиферация стволовых клеток вызовет
развитие злокачественных опухолей из эмбриональных тканей — тератом.
На первом этапе экспериментов ученые применили эту методику
к культуре фибробластов мышей с прогерией — генетическим дефектом белка ламина
А, который приводит к быстрому старению организма (люди с этим заболеванием
умирают от старости в возрасте около 10 лет). Введение кассеты OSKM с
последующей обработкой доксициклином в течение от двух до четырех дней вызывало
процессы омоложения клеток: подавляло стрессорные гены сигнального пути p53,
снижало продукцию активных форм кислорода митохондриями, восстанавливало уровни
эпигенетических модификаций H3K9me3 и H4K20me3, отвечающих за состояние
гетерохроматина, и уменьшало число дефектов ДНК. При этом клетки оставались
дифференцированными: экспрессировали маркер фибробластов Thy1 и не вырабатывали
маркер плюрипотентности Nanog.
Аналогичных результатов удалось добиться на культурах
искусственно состаренных длительным ростом на питательной среде здоровых
фибробластов мыши и человека.
После этого метод опробовали на живых мышах с прогерией,
которым ввели одну копию кассеты. Постоянная индукция экспрессии OSKM приводила
к резкой потере массы тела и смерти спустя в среднем четыре дня. Назначение
доксициклина двухдневными циклами с пятидневным перерывом не производило
подобных эффектов даже после 35 циклов. При этом у животных после шести недель
терапии наблюдалось значительное уменьшение признаков старения кожи, внутренних
органов и иммунной системы, а их средняя продолжительность жизни увеличилась примерно
на 30 процентов. Такая же цикличная индукция, проводимая мышам с двумя копиями OSKM,
приводила к развитию тератом, чего у животных с одной копией не наблюдалось.
Применение цикличной индукции OSKM в мышцах и поджелудочной
железе нормальных пожилых мышей вызвало частичное восстановление возрастной
утраты массы и функций и способности к регенерации этих органов.
«Наша работа показала, что старение не обязательно должно
проходить в одном направлении. Оно обладает пластичностью, и при осторожной
модуляции его можно обратить», — подытожил
старший автор публикации Хуан Карлос Исписуа Бельмонте (Juan Carlos Izpisua
Belmonte).
Продление здоровой жизни и борьба со старением интересует
многих ученых. Значительные успехи в этой области, правда, в экспериментах на
животных, достигнуты путем ограничения потребляемых калорий, ингибирования клеточного
сигнального пути mTOR рапамицином, назначения
никотинамидрибозида, фармакологической «очистки»
организма от старых клеток и пересадки половых
желез молодых особей. Определенные перспективы имеют также эксперименты со
стволовыми клетками и манипуляции с теломерами.
Олег Лищук
N+1
