Мoдифицирoвaнный нaтурaльный бeлoк, синтeзирoвaнный нидeрлaндскими,
aвстрийскими и aмeрикaнскими учeными, устрaнил тoксичeскиe эффeкты xимиoтeрaпии
и физиoлoгичeскиe признаки старения у мышей путем прицельного удаления
состарившихся клеток. Результаты работы опубликованы
в журнале Cell.
Репликативное старение клеток, или сенесценция — это
состояние, при котором клетки с накопленными повреждениями ДНК и истощением
механизмов ее восстановления перестают делиться. Оно служит природным
механизмом защиты от развития рака, но переводит клеточный метаболизм на синтез
веществ, активирующих воспалительные реакции и оксидативный стресс (повреждение
клеточных структур активными формами кислорода). Клетка может находиться в
таком состоянии длительное время, не подвергаясь апоптозу (запрограммированной
гибели). Накопление состарившихся, или сенесцентных клеток приводит к
возрастным изменениям тканей и всего организма.
В поисках клеточных механизмов, предохраняющих сенесцентные
клетки от апоптоза, сотрудники Университета Эразма, Медицинского университета
Граца и Баковского исследовательского института старения проанализировали
транскриптом нормальных и искусственно состаренных радиацией человеческих
фибробластов.
Оказалось, что в состарившихся клетках активированы
отвечающие за апоптоз гены, однако их действию препятствует фактор транскрипции
FOXO4. Подавление экспрессии этого фактора синтетической РНК резко снижало
жизнеспособность таких клеток. Дальнейшие эксперименты показали, что FOXO4 накапливается
в области стойко поврежденных участков ДНК (DNA-SCARS) рядом с важнейшим
противоопухолевым белком р53, регулирующим апоптоз, и может взаимодействовать с
этим белком, препятствуя гибели сенесцентной клетки.
Чтобы выяснить роль этого взаимодействия, ученые
синтезировали FOXO4 с модифицированным участком связывания с р53.
Полученный белок FOXO4-DRI препятствовал взаимодействию FOXO4 с р53 in vitro. Повысив липофильность FOXO4-DRI
для облегчения его проникновения в клетку, исследователи ввели его в культуру
состаренных фибробластов и убедились, что это вещество обеспечивает выход р53
из ядра и стимулирует апоптоз.
Ранее ученые на треть продлили жизнь
генетически модифицированных мышей, у которых сенесцентные клетки погибали под
действием специально созданного синтетического препарата — этот эксперимент
подтвердил роль таких клеток в старении организма. Другому научному коллективу
удалось обратить процесс сенесценции клеток путем удаления из
них митохондрий.
Олег Лищук
N+1
