Нeмeцкиe учeныe рaзрaбoтaли oпиoид, кoтoрый дeйствуeт тoлькo
в мeстe вoспaлeния, нe вызывaя oбщиx пoбoчныx эффeктoв. Рeзультaты рaбoты oпубликoвaны в
журнaлe Science.
Oпиoиды oблaдaют нaибoлee мoщным oбeзбoливaющим дeйствиeм из
всех имеющихся анальгетиков. Фактически это единственные препараты, способные
купировать сильную боль, например, при тяжелых травмах, инфаркте миокарда,
нейропатической боли, онкологических и других заболеваниях. Однако их
применение сопряжено с нежелательными побочными эффектами, такими как угнетение
дыхания, запоры, чрезмерная сонливость, тошнота, кожный зуд, а также риск
формирования привыкания и зависимости. Поэтому многочисленные научные
коллективы занимаются поиском эффективных и безопасных альтернатив этим
лекарствам. Как правило, речь идет о препаратах центрального действия, то есть
действующих на антиноцицептивную (препятствующую восприятию боли) систему
мозга, как и опиоиды. Однако при некоторых болезненных состояниях, таких как травмы,
операции, артриты и другие, было бы достаточно местного действия анальгетиков.
В поиске подобного препарата сотрудники Свободного университета
Берлина и Университета имени Цузе оттолкнулись от того факта, что общим
признаком воспаленной (поврежденной) ткани является ее ацидоз, или кислая
среда, в то время как у здоровых тканей среда слабощелочная. Ацидоз при
воспалении повышает активацию периферических опиоидных мю-рецепторов за счет
усиленного функционирования их G-белков,
передающих сигнал внутрь клетки, и протонирования лигандов (эндо- и экзогенных
опиоидов), необходимого для связывания их с рецептором. В таких условиях именно
периферические рецепторы в наибольшей степени отвечают за обезболивание. Таким
образом, опиоиды, которые активируются только в кислой среде, теоретически
могли бы обеспечить адекватную аналгезию в месте повреждения без действия на весь
организм.
Сильный агонист опиоидных рецепторов фентанил способен
активировать их как в физиологической, так и в кислой среде. Ученые провели
компьютерную симуляцию связывания в обеих этих средах с мю-рецепторами различных
фторзамещенных производных фентанила, поскольку фтор притягивает протоны,
смещая диссоциацию (в этом контексте — активацию) всей молекулы в кислую
сторону.
По итогам симуляции было выбрано и синтезировано фторзамещенное
производное фентанила NFEPP (N-(3-фтор-1-фенэтилпиперидин-4-ил)-N-фенилпропионамид).
Эксперименты с культурами клеток подтвердили, что он связывается с
мю-рецепторами и активирует их G-белок
в кислой среде значительно сильнее, чем в нейтральной и щелочной.
На следующем этапе экспериментов ученые вводили фентанил и NFEPP
крысам с моделями острого и хронического воспаления и травмой. Оба вещества
производили адекватное обезболивание, однако, в отличие от общего действия
фентанила, NFEPP вызывал аналгезию только в поврежденных тканях. Совместное
введение препаратов с антагонистом периферических опиоидных рецепторов NLXM (налоксона
метйодидом), не проникающим в мозг, подтвердило, что NFEPP действует только за
счет этих рецепторов.
Кроме того, NFEPP в дозах, в 2,5 раза превышающих
максимальные для фентанила, не вызывал у животных таких побочных эффектов как
самовведение (показатель пристрастия к действию вещества), уменьшение
подвижности и запор, а также не влиял на частоту дыхания и сердечных
сокращений.
«Выбор в качестве мишени патологических, а не
физиологических конформаций рецепторов и лигандов представляет собой смену
парадигмы дизайна лекарств. Таким способом был получен новый опиоидный
анальгетик с аналогичной обычному фентанилу эффективностью, избавленный от вредных
побочных эффектов», — пишут авторы работы.
В начале 2016 года фармакологи из Университета
Тулейн в Новом Орлеане сообщили
о создании четырех опиоидов центрального действия без основных побочных
эффектов. Они представляют собой пептиды, полученные модификацией
природных нейромедиаторов эндоморфинов. По мнению исследователей,
небольшая выраженность побочных эффектов связана с тем, что они,
в отличие от морфина, не действуют на рецепторы нейроглии
(вспомогательных клеток нервной системы). В августе того же года международная
группа ученых представила
низкомолекулярный опиоид, также избавленный от основных недостатков препаратов
этой группы. В отличие от них он активирует только «классический»
внутриклеточный сигнальный путь, связанный с G-белком и отвечающий за
аналгезию, но не альтернативный бета-аррестиновый, через который реализуются
нежелательные эффекты.
Олег Лищук
N+1
